[Covid19] Coronavirus : repères et point sur les connaissances avec le Pr Matthieu Revest, infectiologue

Confinement et personnes à risque

Question – Bonjour Pr Revest, merci d’avoir accepté de continuer cet entretien et d’approfondir certains points. Quel est le premier message à faire passer ?

Pr Matthieu Revest – Tenir le confinement, il n’y a pas à hésiter. Tenir le confinement le plus possible, éviter au maximum tous les déplacements inutiles. C’est vraiment le confinement et la distanciation sociale qui sont préconisés, qui vont permettre que l’épidémie soit la moins importante possible, et écrêter le pic (le rendre moins intense, plus prolongé), pour éviter que les patients arrivent d’un coup avec un risque de saturation du système de santé, comme on le voit déjà dans l’Est et en Île-de-France.

Q. – Revenons sur le premier volet de cet entretien. Est-ce qu’on peut être aussi rassurant, aujourd’hui 26 mars 2020, quant aux personnes qui ont moins de 60 ans et ne présentent pas d’autres pathologies ? Le directeur général de la santé a rapporté hier le cas d’une adolescente de 16 ans décédée du Covid-19, sans pathologie pré-existante.

M. R. – Oui, on peut toujours être rassurant. Que des jeunes soient touchés par des formes graves, cela a toujours existé pour toutes les maladies infectieuses, mais de manière excessivement marginale. Et cette épidémie en est encore la preuve. La probabilité de faire une forme grave si on est jeune et en bonne santé est vraiment très faible. Si c’est arrivé et peut arriver encore, c’est parce que cette épidémie touche tellement de malades que, même si la probabilité d’un cas tel que celui-ci est infinitésimale, elle n’est pas nulle malheureusement.

Il ne faut pas que ces cas qui sont vraiment très marginaux cachent la réalité : ce sont les personnes fragiles qui risquent le plus d’aller en réanimation, et de façon beaucoup plus compliquée que des patients jeunes. On peut là-dessus consulter cette étude rétrospective sur 191 patients adultes de Wuhan publiée le 11 mars 2020 dans The Lancet.

Pour protéger ces personnes fragiles, qu’on soit à risque ou non, il faut se confiner. Si on ne prend pas de précaution, on peut très facilement attraper la maladie et la transmettre à des gens pour qui ce serait très grave. Il faut protéger ces personnes et notre système de santé en se confinant, même si on est un jeune en particulier.

Immunité et stratégie de prévention à long terme

Q. Le 12 mars 2020, le président de la République a prévenu les Français qu’il faudrait se préparer à l’éventualité, je cite, d' »une possible deuxième vague qui touchera un peu plus tard, en nombre beaucoup plus réduit, des personnes plus jeunes, a priori moins exposées à la maladie, mais qu’il faudra soigner également ». Comment expliquez-vous ce terme de « deuxième vague » ?

M. R. – Dans les pandémies comme celle-ci, il n’y a jamais qu’une seule vague. On l’a constaté par exemple pour la grippe H1N1 : on a observé des cas de grippe plus nombreux les années suivantes. Il y a une première vague, elle passe et puis la maladie revient : le virus s’est introduit dans la population, il peut circuler et revenir à certaines périodes. En première vague, ce sont les patients les plus fragiles qui sont touchés. La deuxième, moins importante, est constituée de patients qui ont échappé à la première parce qu’ils étaient plus solides mais qui, à force d’être exposés au virus, peuvent tomber malades. D’où l’énorme importance des travaux de recherche qu’on est en train de mener sur le plan thérapeutique et sur des vaccins, par des équipes françaises entre autres, pour pouvoir se préparer à cette vague-là. L’objectif est d’une part de savoir quels médicaments on peut donner, et d’autre part de trouver un vaccin qui permettrait d’éviter les vagues successives et ultérieures.

Si nous envisageons cette possibilité de vagues successives, c’est parce que nous ne sommes pas certains aujourd’hui que la maladie soit immunisante (on ne pourrait pas l’attraper une deuxième fois). Nous pensons qu’elle peut être immunisante car, habituellement, dans ce type d’infection, les maladies le sont. Mais personne n’a encore de certitude scientifique là-dessus. Et même si cette immunisation était prouvée, on ne pourrait pas encore dire si elle est définitive ou transitoire. Il faut donc se préparer à d’autres vagues.

Q. – Précisons ce point. A-t-on des informations sur l’immunité conférée par ce virus ? Peut-on l’attraper plusieurs fois, ou non ?     

M. R. – On n’a pas de certitudes. On ne sait pas.

Q. – Comment dans ce cas définir une stratégie de prévention à long terme ?

M. R. – On se base sur ce qui est connu dans d’autres maladies. Mais ce n’est qu’après cette première vague d’épidémie qu’on aura des données beaucoup plus fiables, notamment via les études sérologiques qui pourront montrer qui a été exposé au virus, même sans symptômes. Ce qu’on peut penser, c’est qu’on soit immunisé un certain temps après la maladie, ce qui nous permettra une levée de confinement : il y a peu de risque que les malades contribuent à la résurgence de l’épidémie. Mais la question c’est : cette immunité dure-t-elle six mois, un an, à vie ? La question se pose pour ces délais-là, plutôt que pour quelques jours.

Q. – La meilleure manière de nous prémunir contre les résurgences à venir serait donc de trouver un vaccin ?

M. R. – Oui ! La recherche vaccinale sur ce virus a pour but de faire face à deux situations qui pourraient entraîner une rebond des infections dans le futur :

• si l’épidémie n’est pas suffisamment immunisante ;
• si elle est immunisante, mais qu’on a réussi à la contrôler en protégeant beaucoup de personnes. Celles-ci n’ont donc pas été exposées au virus et lui sont vulnérables. L’immunité de groupe de la population n’est alors pas suffisante.

Autre point : cette famille de coronavirus vient de donner le troisième virus émergent, après le SARS et le MERS en moins de vingt ans, qui pose un grave problème de santé publique. Chercher un vaccin pour ce virus-là nous donnera de l’avance si, comme c’est presque certain, un autre coronavirus de cette famille émerge dans le futur, pour préparer un prototype vaccinal. Il est probable que, comme c’est le cas pour les vaccins antigrippaux, un vaccin contre les coronavirus ait une composante commune, et qu’on n’ait besoin que d’en modifier une toute petite partie pour lutter contre un coronavirus spécifique.

Q. – Dans notre premier entretien, l’objectif de la stratégie de prévention était présenté comme n’étant pas de réduire le nombre absolu de malades, mais de l’étaler dans le temps afin de prévenir la saturation du système de soins. Est-il vraiment vrai qu’on ne cherche pas à réduire le nombre de malades ?

M. R. – On vise aussi la diminution du nombre de malades, mais, en tant qu’infectiologue, on est toujours partagé : si on diminue de façon très intense le nombre de malades, le risque c’est que l’immunité de groupe ne soit pas suffisante et qu’on retrouve la même épidémie l’hiver prochain. Il est en effet peu probable que le vaccin soit disponible si tôt. Mais bien évidemment, la diminution du nombre de malades est notre objectif.

Q. – Comment expliquer la première approche du Royaume-Uni, qui misait en priorité sur l’immunité collective et n’instaurait pas de mesures de confinement obligatoires ?

M. R. – Je ne suis pas très étonné. La doctrine anglaise sur les maladies infectieuses contagieuses a toujours été celle-là : la collectivité prime sur l’individu. Ils acceptent qu’il y ait des morts, individuelles, pour protéger l’ensemble de la population en créant une immunité de groupe. Quand je dis « ils acceptent », c’est non seulement le gouvernement, mais aussi la population. C’est un trait habituel dans les travaux de recherche sur la santé publique et sur les maladies infectieuses publiés là-bas. Pour tester l’efficacité d’un nouveau vaccin, il est possible au Royaume-Uni d’inoculer une maladie à des personnes, après vaccination ou placebo, pour voir si la maladie survient. Et la question se pose bien sûr pour les tests des candidats vaccins au coronavirus SARS-Cov-2. On ne peut pas faire ce type d’étude chez nous car éthiquement ça ne nous paraît pas légitime : même si c’est au bénéfice de la population, nous choisissons de ne pas exposer un individu à un risque important.

Que le Royaume-Uni ait d’abord misé sur l’immunité collective est donc tout à fait cohérent. Cela dit cette stratégie peut paraître risquée si on considère que la maladie n’est pas très immunisante, et elle n’est légitime que si on considère que le taux de mortalité est très, très faible. Si on pense que ce taux est plus élevé, et que son impact sur la santé publique et le système de soins peut être important, c’est une attitude qui peut être très dangereuse. C’est d’ailleurs pour cela que le Royaume-Uni a fait machine arrière. Le risque, bien connu maintenant, c’est la paralysie du système de santé et la survenue de décès liés aux autres pathologies.

Dangerosité et durée de l’épidémie en France

Q. – A-t-on une idée du nombre de cas réels en France ? Sait-on l’évaluer ? On parle d’un multiplicateur de 27, 47, voire beaucoup plus, entre le nombre de cas diagnostiqués et le nombre de cas total…

M. R. – Ce sont des projections issues de modèles mathématiques, qu’on ne peut pas encore paramétrer de manière suffisamment précise. Actuellement, on ne sait pas évaluer le nombre de cas réels en France. Cela deviendra possible par des études sérologiques après coup, pour voir qui dans la population a acquis le virus, que les personnes aient présenté ou non des symptômes. L’étude sérologique détecte en effet dans le sang les anticorps fabriqués par l’organisme en réponse au virus.

Ce qui est certain, c’est qu’il existe une proportion importante de patients qui font soit des formes asymptomatiques, soit des formes très peu symptomatiques et qui passent complètement inaperçues. Ceux-là ne sont pas testés ni comptabilisés aujourd’hui. Le nombre de cas est donc largement minoré et, moralité, le taux de létalité ou de gravité est largement majoré. Si vous avez un dénominateur qui est beaucoup plus large sur l’ensemble des malades, en y intégrant des patients asymptomatiques non diagnostiqués, bien évidemment le taux de mortalité diminue.

Pour l’instant on ne peut parler de létalité que chez les patients dont a prouvé biologiquement l’infection à ce coronavirus : il est donc largement surestimé par rapport au taux de mortalité réel.

Q. – Quelle chronologie peut-on prévoir pour cette épidémie en France (pic, décrue, résurgences possibles) ?

M. R. – C’est très difficile, puisque tout dépend des mesures de confinement et de la manière dont elles sont tenues. Ces mesures sont là pour empêcher et décaler le pic d’épidémie, l’écrêter et l’étaler pour qu’il soit moins important. Sans le confinement, on est certain que tout le mois de mars et le début avril auraient été une période d’hyper-épidémie dans la population. Là on peut espérer que le pic s’étale dans le temps. Ma grande question comme je vous l’ai dit porte sur la saisonnalité de l’épidémie. Pourra-t-elle revenir au prochain hiver ? On n’en sait rien encore mais c’est tout à fait possible.

Quoi qu’il en soit, on ne peut pas espérer une décrue du pic actuel avant le début avril 2020. Il est normal que jusqu’au début avril l’épidémie continue de progresser, du fait de l’incubation (14 jours au maximum). On peut espérer qu’à partir du début avril, on voie les courbes diminuer.

Q. – Si l’on compare à ce qui s’est passé à Wuhan, nous avons en France mis le confinement en place plus tard. Allons-nous avoir un écrêtage plus tardif ?

M. R. – C’est possible, mais je pense que le confinement a été décidé au moment où il devait être mis en place en France. Il n’aurait pas fallu que les mesures de confinement soient plus dangereuses que l’épidémie elle-même. Avant, il n’y avait pas vraiment de légitimité aux yeux de la population, on l’a bien vu aux premières réactions des gens après les annonces. Peut-être qu’on aurait pu discuter de mesures de confinement sectorisées dans l’Est, par exemple, mais dans les autres régions il n’y avait pas encore de nécessité : en Bretagne, nous n’étions pas dans la même situation que Wuhan au début de l’épidémie, où on observait une explosion continue du nombre de cas.

Je pense que les mesures ont été prises de manière assez anticipée : on peut espérer qu’elles fonctionnent, clairement. Cet article des éditeurs du journal Nature discute l’approche chinoise et pointe une chute du R0 estimé à 1.05 entre le 16 et le 30 janvier 2020 : preuve que le confinement est efficace et qu’il est crucial de le tenir.

Q. – Qu’est-ce qui pourra autoriser un arrêt des mesures de confinement ?

M. R. – Elles ne seront en aucun cas levées très vite. Il faudra nous laisser suffisamment de temps : on ne lève pas un confinement dès que la courbe du nombre de nouveaux cas s’infléchit. Il va falloir que le nombre de cas s’effondre complètement, pendant longtemps, au moins 15 jours, le temps de l’incubation complète, pour qu’on soit sûr qu’il y ait un arrêt de la circulation du virus.

Le comité scientifique qui entoure le président de la République compte Arnaud Fontanet, l’un des meilleurs épidémiologistes de France, voire du monde. Il connaît très bien ce genre d’épidémie, et il y a des spécialistes de la modélisation dans ce comité beaucoup plus compétents que moi pour savoir quand on pourra lever l’isolement. Mais ils intègreront ce paramètre : il sera normal que le confinement continue même quand il n’y aura plus de nouveaux cas, pour éviter une résurgence trop rapide de l’épidémie. Si par contre on ne voit pas un infléchissement de la courbe épidémique, et bien il faudra le maintenir.

Phases de la maladie Covid-19 et traitements

Q. – Y a-t-il eu des traitements expérimentaux réalisés au CHU de Rennes ?

M. R. – On a essayé à peu près toutes les molécules potentiellement candidates, avec des résultats difficiles à interpréter de manière scientifique pour l’instant. Une étude récente pointe l’inefficacité d’un traitement antiviral utilisé habituellement contre le VIH, mais il a été employé sur des cas graves et probablement trop tard.

Il faut bien voir qu’on a l’impression qu’il y a deux temps dans cette maladie :

• une première phase qui est une maladie virale banale ;
• la deuxième phase, une maladie inflammatoire essentiellement, avec un retentissement inflammatoire majeur au niveau pulmonaire. C’est lors de cette phase que se font tous les dégâts et toutes les difficultés respiratoires.

Sur cette phase inflammatoire-là, on comprend que les antiviraux n’aient pas une énorme efficacité, même s’il faut les donner pour supprimer le déclencheur. Or pour l’instant on a privilégié l’administration de médicaments aux formes les plus graves : comme on n’avait pas d’argument scientifique certains quant à l’intérêt des médicaments, et bien on faisait le choix de ne pas exposer à leurs effets secondaires possibles des patients non gravement atteints, puisqu’on privilégie toujours la tolérance aux traitements dans ces cas-là.

Ce n’est que dans les cas graves qu’on accepte de donner des médicaments expérimentaux, sans être sûr de leur efficacité. Mais on commence à se rendre compte que probablement, on a loupé notre cible.
Il faudrait traiter le plus tôt possible pour avoir une efficacité : comme la forme inflammatoire est bien sûr déclenchée par la première phase, virale, plus celle-ci sera faible, plus on peut espérer que la forme inflammatoire ne survienne pas.

Donc, dans les prochaines recommandations, on aura probablement l’argumentaire de commencer les traitements tôt… bien sûr pas pour tous les malades ! Je rappelle que dans 85% des cas les formes sont parfaitement bénignes et n’ont pas besoin de traitement. Suivant les résultats de l’identification des patients ayant besoin d’un traitement, on pourra évaluer ces médicaments-là, dans le cadre d’essais cliniques et de protocoles de recherche, pour qu’on se donne une idée fiable de leur intérêt ou pas.

Nous avons essayé des molécules, comme tout le monde, mais on ne peut pas conclure sur notre seule expérience à la fois sur l’efficacité ou l’inefficacité de ces traitements.

Q. – En parlant des cas graves les plus atypiques, ceux qui touchent des personnes non fragiles, on parle souvent d’ «orage de cytokines » pour décrire l’emballement du système immunitaire, qu’est-ce que cela veut dire ?

M. R. – Cette expression rebattue correspond à ce que je vous disais sur les deux phases de la maladie. La deuxième phase, inflammatoire, c’est une auto-agression de l’organisme due à une réponse désordonnée et décontrôlée du système immunitaire, déclenchée par l’infection virale. Cela fait que la production de produits inflammatoires dans notre organisme, ces cytokines dont vous parlez, entraîne des dégâts lésionnels notamment au niveau pulmonaire. Se pose d’ailleurs la question, en termes de recherche clinique et de protocole de recherche, d’une utilisation dans cette phase-là de médicaments anti-cytokiniques associés aux antiviraux, pour éviter les dégâts justement provoqués par ces molécules inflammatoires. Un protocole de recherche va être mis en place très prochainement là-dessus.

Q. – L’existence de plusieurs souches du virus influe-t-elle sur la prise en charge, ou sur les mesures de prévention ?

Non, pas du tout.

Q. – En parlant de prévention, une étude a comparé la stabilité du SARS-CoV-2 sur des surfaces inertes, donc potentiellement contaminantes, avec celles du SARS-CoV-1 de 2003. Les deux virus semblent subsister avec des durées comparables sur les différentes surfaces étudiées. Comment expliquer que le SARS 2 paraisse plus contagieux ?

M. R. – L’article du New England Journal of Medicine auquel vous faites allusion a avancé deux hypothèses pour expliquer cette contagiosité plus importante :

• le SARS 2 serait plus présent dans les voies aériennes supérieures des patients ;
• ce virus donnerait plus de formes asymptomatiques que le SARS 1.

Je dirais que les deux hypothèses sont possibles, avec une plus grosse part de responsabilité à mon sens pour la deuxième hypothèse : il y a plus de formes asymptomatiques du SARS-CoV-2, ce qui favorise sa dissémination puisqu’on repère les malades moins facilement et plus tard.

Capacités de réponse du CHU de Rennes

Q. – Où en êtes-vous au CHU de Rennes aujourd’hui ?

M. R. – Ce 26 mars 2020, le nombre de patients augmente, mais nous n’en sommes pas encore au pic. Les derniers chiffres de patients diagnostiqués pour la Bretagne sont à consulter sur le site de l’ARS.

Au CHU de Rennes, nous avons plusieurs plans qui peuvent être mis en place graduellement en fonction de l’afflux des patients. On est au premier niveau, avec une zone des urgences dédiée à l’accueil des patients pour lesquels on suspecte une infection au coronavirus, toujours au service des maladies infectieuses qui est mobilisé, mais également un service de post-urgence dédié Covid-19, en plus de ce qu’on fait habituellement. On peut continuer à décliner le plan avec la libération d’autres services par des déprogrammations des actes non urgents en médecine ou chirurgie. Les lits ainsi libérés peuvent ainsi permettre l’accueil dans ces services des patients suspectés d’être atteints par le coronavirus.

En temps normal, nous disposons de 48 lits de réanimation médicale et chirurgicale, et de 27 lits de soins continus; le plan prévoit, de manière graduée en mobilisant nos capacités, de doubler les lits de réanimation pour monter à 101. Nous pouvons transformer progressivement des lits de soins continus en lits de réanimation, et des lits de médecine de spécialité en lits Covid.

Toujours de manière graduée, nous passerons à 245 lits d’hospitalisation (hors réanimation) pour les patients testés positifs au Covid-19.